Эвиплера таб.п/о плен. 200мг/25мг/300мг №30
Внешний вид товара может отличаться от изображенного на фотографии
Нет в наличии
Производитель: Janssen Pharmaceutica/Janssen-Cilag S.p.A.
Эвиплера - все лекарственные формы
Описание
Взаимодействие с другими препаратами
Исследований лекарственного взаимодействия с препаратом Эвиплера не проводилось.
Поскольку в препарате Эвиплера содержится эмтрицитабин, рилпивирина гидрохлорид и тенофовира дизопроксила фумарат, все случаи лекарственного взаимодействия, выявленные с этими активными веществами могут возникать и при применении препарата Эвиплера. Исследования лекарственного взаимодействия с этими препаратами проводились только у взрослых пациентов.
Рилпивирин метаболизируется, главным образом, с помощью изофермента Р450 (CYP3A). Поэтому лекарственные препараты, индуцирующие или ингибирующие активность изофермента CYP3A, могут влиять на клиренс рилпивирина.
Препараты, противопоказанные для совместного применения
Наблюдалось снижение концентрации рилпивирина в плазме при одновременном применении препарата Эвиплера и лекарственных веществ, индуцирующих активность изоферментов CYP3A, что может приводить к снижению терапевтического эффекта препарата Эвиплера. Наблюдалось снижение концентрации рилпивирина в плазме при одновременном применении препарата Эвиплера с ингибиторами протонной помпы (из-за повышения pH в желудке), что может приводить к снижению терапевтического эффекта препарата Эвиплера.
Дидаиозин: одновременный прием препарата Эвиплера и диданозина противопоказан.
Эвиплера - комбинированный лекарственный препарат, поэтому его противопоказано применять одновременно с другими препаратами, содержащими любой из его компонентов: эмтрицитабин, рилпивирина гидрохлорид или тенофовира дизопроксила фумарат. Препарат Эвиплера противопоказано применять одновременно с другими аналогами цитидина, например, с ламивудином.
Препарат Эвиплера не следует назначать одновременно с адефовиром дипивоксилом.
Лекарственные вещества, которые выводятся почками: поскольку эмтрицитабин и тенофовир в основном выводятся почками, совместное применение препарата Эвиплера с лекарственными веществами, снижающими функцию почек или конкурирующими за активную канальцевую секрецию (например, цидофовир), может повысить концентрацию в сыворотке эмтрицитабина, тенофовира и/или совместно назначаемых препаратов.
Препарат Эвиплера не должен применяться одновременно с нефротоксичными лекарственными средствами, или вскоре после их отмены. К таким препаратам, наряду с другими, относятся аминогликозиды, амфотерицин В, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир или интерлейкин-2 (также называемый алдеслейкин).
Другие ННИОТ: противопоказано совместное применение препарата Эвиплера с другими ННИОТ. Препараты, рекомендуемые для совместного применения с осторожностью Ингибиторы изоферментов цитохрома Р450: при совместном применении препарата Эвиплера с лекарственными средствами, ингибирующими активность изофермента CYP3A,отмечалось повышение концентрации рилпивирина в плазме.
Препараты, удлиняющие интервал QT: препарат Эвиплера должен использоваться с осторожностью при совместном применении с лекарствами, известными своей способностью вызывать желудочковую тахикардию типа *пируэт*. Имеется ограниченная информация относительно возможности фармакодинамического взаимодействия между рилпивирином и лекарственными средствами, удлиняющими интервал QTc на электрокардиограмме. В исследовании на здоровых добровольцах, применение сверх терапевтических доз рилпивирина (75 мг один раз в день и 300 мг один раз в день) сопровождалось удлинением интервала QTc на ЭКГ. Субстраты Р-гликопротеина: препарат Эвиплера должен назначаться с осторожностью с лекарственными веществами, являющимися субстратами Р-гликопротеина (например, с дигоксином и дабигатраном).
Рилпивирин ингибирует активность Р-гликопротеина in vitro. Клиническая значимость этого ингибирования неизвестна. Рилпивирин может подавлять активность Р-гликопротеина в кишечнике и влиять на метаболизм лекарств, транспортируемых Р-гликопротеинами в кишечнике, например, на концентрацию дабигатрана. Это может привести к повышению концентрации в плазме таких препаратов. Рилпивирин ингибирует активную канальцевую секрецию креатинина в почках. Благодаря этому же механизму может быть повышена экспозиция метформина в крови. В начале или после окончания совместного применения рилпивирина и метформина состояние пациентов должно тщательно контролироваться. Другие виды взаимодействия Взаимодействия между компонентами препарата Эвиплера и совместно применяемыми лекарственными препаратами описываются.
Исследования, проводившиеся с другими лекарственными препаратами Эмтрицитабин In vitro эмтрицитабин не подавляет метаболизм, опосредованный воздействием любого из следующих изоферментов CYP450 человека: 1А2, 2А6, 2В6, 2С9, 2С19, 2D6 и ЗА4. Эмтрицитабин не ингибирует активность фермента, ответственного за глюкуронидацию. Не имеется клинически значимой фармакокинетической взаимосвязи при совместном назначении эмтрицитабина с индинавиром, зидовудином, ставудином или фамцикловиром. Тенофовира дизопроксила фумарат Совместное назначение ламивудина, индинавира, эфавиренза, нелфинавира или саквинавира (усиленного ритонавиром), рибавирина или адефовира дипивоксила с тенофовира дизопроксилом фумаратом не вызывало какого-либо значимого фармакокинетического взаимодействия.
Комбинированный препарат эмтрицитабин + тенофовир
Совместное назначение такролимуса с эмтрицитабином/тенофовира дизопроксила фумаратом не вызывало какого-либо значимого фармакокинетического взаимодействия.Состав
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой от светло-розового до розового с фиолетовым оттенком цвета, капсулообразные; на одной стороне выгравировано *GSI*; на поперечном разрезе ядро таблетки белого цвета.
1 таб. эмтрицитабин 200 мг рилпивирина гидрохлорид 27.5 мг, что соответствует содержанию рилпивирина 25 мг тенофовира дизопроксила фумарат 300 мг Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 210 мг, лактозы моногидрат - 269.8 мг, повидон - 3.25 мг, крахмал прежелатинизированный - 50 мг, полисорбат 20 - 0.35 мг, кроскармеллоза натрия - 76.1 мг, магния стеарат - 13 мг.
Состав оболочки: гипромеллоза - 13.8 мг, краситель индигокармин лак алюминиевый (Е132) - 0.093 мг, лактозы моногидрат - 7.25 мг, макрогол - 2.76 мг, краситель железа оксид красный (Е172) - 0.11 мг, краситель солнечный закат желтый лак алюминиевый (Е110) - 0.02 мг, титана диоксид (Е171) - 8.4 мг, триацетин - 2.07 мг.
30 шт. - флаконы из полиэтилена высокой плотности (1) с осушителем* - пачки картонные.* силикагель в пакетиках или контейнерах пластиковых.
Побочное действие
Наиболее часто регистрировавшимися побочными реакциями, вероятно связанными с приемом рилпивирина гидрохлорида, эмтрицитабина, тенофовира дизопроксила фумарата, были тошнота (97с), головокружение (8%), необычные сновидения (17с), головная боль (67с), диарея (5%) и бессонница (5%). Профиль безопасности эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата в этих исследованиях соответствовал предшествующему опыту использования этих препаратов, когда каждый из них применялся с другими антиретровирусными препаратами. Сообщалось о редких случаях развития почечной недостаточности и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони) у пациентов, получавших тенофовира дизопроксила фумарат, что иногда приводило к костным нарушениям (изредка способствовавшим развитию переломов). Рекомендуется вести наблюдение за функцией почек у больных, получающих препарат Эвиплера. Применение тенофовира дизопроксила фума-рата и эмтрицитабина может сопровождаться развитием лактат-ацидоза, тяжелой гепатоме-галии с жировой инфильтрацией печени и липодистрофии.
Отмена препарата Эвиплера у ВИЧ-инфицированных пациентов с сопутствующим гепатитом В может сопровождаться тяжелым обострением гепатита.
Побочные реакции препарата систематизированы относительно каждой из систем органов в зависимости от частоты встречаемости, с использованием следующей классификации: Очень часто (более 1/10);
Часто (более 1/100,менее 1/10);
Нечасто (более 1/1000,менее 1/100);
Редко (более 1 /10000,менее 1 /1000);
Очень редко (менее 1/10000), включая единичные случаи).
Среднее изменение концентрации общего холестерина (натощак) составило 2 мг/дл, липопротеииов высокой плотности (натощак) - 4 мг/дл, липопротеииов низкой плотности (натощак) - 1 мг/дл и триглицеридов (натощак) - 7 мг/дл.
Концентрация креатинина в сыворотке крови
В ходе клинических исследований III фазы в течение первых четырех недель терапии рилпивирином наблюдалось увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови, при этом концентрация креатинина оставалась стабильной вплоть до 48-й недели. После 48 недель терапии в среднем показатели составили 0.09 мг/дл (диапазон: от 0.20 мг/дл до 0.62 мг/дл). У пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени повышение концентрации креатинина в сыворотке крови было сопоставимым с увеличением концентрации креатинина в сыворотке крови у пациентов с нормальной функцией почек. Эти изменения были расценены как клинически незначимые, и ни один пациент не прекратил терапию по причине увеличения концентрации креатинина в сыворотке крови.Описание отдельных побочных реакций
Нарушение функции почек
Поскольку препарат Эвиплера может вызывать повреждение почек, рекомендуется контролировать показатели функции почек.
Взаимодействие с диданозином
Противопоказано совместное применение препарата Эвиплера и диданозина, поскольку это приводит к 40-60% повышению системного воздействия диданозина, что может повысить риск развития связанных с диданозином нежелательных реакций. Сообщалось о редких случаях развития панкреатита и лактат-ацидоза, иногда со смертельным исходом. Дис.пипидемш, липодистрофия и обменные нарушения
Комбинированная антирстровирусная терапия сопровождается такими метаболическими нарушениями, как гипертриглицеридемия, гипсрхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия. Комбинированная аптиретровирусная терапия вызывает перераспределение подкожно-жирового слоя (липодистрофию) у ВИЧ-инфицированных пациентов и проявляется потерей подкожной жировой клетчатки на периферии (верхние и нижние конечности) и лицевой области, накоплением висцерачьного жира, гипертрофию молочной железы и скопление подкожного жира в дорсоцервикальной области (*горб буйвола*).
Синдром восстановления иммунитета
В начале комбинированной антиретровируспой терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом может развиться воспалительный ответ на наличие в организме оппортунистических инфекций, в виде появления или обострения симптомов заболевания, ранее протекавшего бессимптомно (синдром восстановления иммунитета), что может потребовать дальнейшего тщательного наблюдения и дополнительного лечения. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых недель после начала лечения.
Остеонекроз
Случаи остеонекроза регистрировались особенно часто у пациентов с общепризнанными факторами риска, с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или при длительном воздействии комбинированной антирстровирусной терапии. Частота этой нежелательной реакции не известна.
Лактат-ацидоз и тяжелая гепатомегалия с жировой инфильтрацией печени
При использовании нуклеозидных аналогов сообщалось о развитии лактат-ацидоза, обычно сопровождающегося жировой инфильтрацией печени. Лечение нуклеозидными аналогами должно быть отменено в случае появления гиперлактатемии и метаболического/лактат-ацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого подъема активности печеночных трансаминаз.
Обострение гепатита после отмены лечения
Следует тщательно контролировать клинические и лабораторные показатели пациентов с ВИЧ-инфекцией и сопутствующим гепатитом В после отмены препарата Эвиплера.
Ко-инфекция ВИЧ/ВГВ или ВИЧ/ВГС
Профиль безопасности эмтрицитабииа, рилпивирина и тенофовира дизопроксила фумарата у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ/ВГВ и ВИЧ / ВГС был схож с профилем безопасности, который наблюдался у пациентов, инфицированных ВИЧ без ко-инфекции. Тем не менее, как и ожидалось, повышение активности АЛТ и ACT у данной группы пациентов встречались чаще, чем в общей популяции ВИЧ-инфицированных пациентов.
Гиперпигментация. Побочные действия, выявленные в пост-регистрационном периоде
В пострегистрационном периоде применения препарата Эвиплера были выявлены некоторые дополнительные побочные действия. Так как сведения о данных побочных действиях были получены на добровольной основе и размер популяции неизвестен, то оценить их частоту невозможно.
Нарушения обмена веществ и питания: увеличение массы тела.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: пострегистрационном периоде отмечались серьезные кожные реакции с системными проявлениями, включая различные виды сыпи, сопровождаемой лихорадкой, волдырями, конъюнктивитом, ангионевротическим отеком, повышением значений функциональных проб печени и/или эозинофилией.Передозировка
При возникновении передозировки состояние пациента должно тщательно контролироваться на предмет выявления признаков токсичности. Также, при необходимости, должна проводиться стандартная поддерживающая терапия, включающая наблюдение за клиническим состоянием, контроль основных показателей состояния организма и данных ЭКГ (длина интервала QT).
Специфического антидота нет. До 30% дозы эмтрицитабина и примерно 10% дозы тенофовира может быть выведено из организма с помощью гемодиализа. Нет данных о возможности выведения эмтрицитабина или тенофовира из организма с помощью перитонеального диализа. Поскольку рилпивирин характеризуется высокой связывающей способностью с белками плазмы крови, диализ в случае передозировки неэффективен.
Для удаления не всосавшегося в ЖКТ рилпивирина гидрохлорида также может быть использован активированный уголь.Способ применения и дозы
Внутрь.
Лечение должно проводиться врачом, имеющим опыт терапии ВИЧ-инфекции.
Взрослые и дети в возрасте от 12 до 18 лет и с массой тела не менее 35 кг
Препарат Эвиплера применяется только перорально, по 1 таблетке 1 раз/сут вместе с пищей. Таблетку следует проглатывать целиком, запивая водой. Таблетки нельзя разжевывать или разламывать, поскольку это может повлиять на всасывание препарата.
В случае если требуется отмена или изменение дозы одного из компонентов препарата Эвиплера, следует применять другие имеющиеся на рынке отдельные лекарственные формы эмтрицитабииа, рилпивирина гидрохлорида и тенофовира дизопроксила фумарата (см. инструкции по применению этих препаратов).
Если опоздание в приеме препарата составило менее 12 ч, пропущенную дозу следует как можно скорее принять вместе с пищей и возобновить обычный режим дозирования препарата. Если опоздание в приеме препарата составило более 12 ч, пропущенную дозу принимать не следует; следующая таблетка принимается в обычное время.
Если у больного возникла рвота в течение 4 ч после приема препарата Эвиплера, вместе с пищей должна быть принята еще одна таблетка препарате Эвиплера. Если у больного возникла рвота более чем через 4 ч после приема препарата Эвиплера, нет необходимости в приеме еще одной таблетки препарата Эвиплера до времени получения следующей плановой дозы препарата.
Коррекция дозы
В случае необходимости совместного применения препарата Эвиплера и рифабутина рекомендуется дополнительно принимать 25 мг рилпивирина в сутки в течение всего периода совместного применения с рифабутином.
Особые группы пациентов
Пожилые пациенты
Применение препарата Эвиплера не изучалось у пациентов старше 65 лет. Препарат Эвиплера должен применяться с осторожностью у пожилых пациентов.
Нарушение функции почек
Лечение препаратом Эвиплера вызывало небольшое повышение средней концентрации креатинина в крови на ранних этапах терапии. Данный параметр оставался стабильным с течением времени и не считается клинически значимым.
Ограниченные данные клинических исследований подтверждают режим дозирования препарата Эвиплера 1 раз/сут у пациентов с нарушением функции почек легкой степени (КК 50-80 мл/мин). Однако у пациентов с недостаточностью функции почек легкой степени не проводилось оценки безопасности отдельных компонентов препарата (эмтрицитабииа и тенофовира дизопроксила фумарата). Поэтому препарат Эвиплера должен использоваться у пациентов с недостаточностью функции почек легкой степени только в том случае, если потенциальная польза от лечения превосходит возможный риск.
Препарат Эвиплера не рекомендуется применять у пациентов с нарушением функции почек средней или тяжелой степени (КК менее 50 мл/мин), поскольку таким пациентам необходима коррекция интервала дозирования эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата, что невозможно осуществить при использовании комбинированного препарата.
Нарушение функции печени
Имеется ограниченная информация относительно использования препарата Эвиплера у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью). Пациентам с нарушением функции печени легкой и средней степени не требуется коррекция дозы препарата Эвиплера. Тем не менее, препарат Эвиплера следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени средней степени. Препарат Эвиплера не изучался у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью). Поэтому его применение у этой группы пациентов противопоказано.
В случае отмены препарата у пациентов с ВИЧ-инфекцией и с сопутствующим гепатитом В состояние пациентов должно тщательно контролироваться на предмет выявления признаков обострения гепатита.
Дети в возрасте до 12 лет
Безопасность и эффективность применения препарата Эвиплера у детей в возрасте менее 12 лет и у детей с массой тела менее 35 кг не установлены.
Беременность
При применении во время беременности было отмечено снижение концентрации рилпивирина (одного из компонентов препарата Эвиплера), поэтому вирусная нагрузка должна тщательно контролироваться. В качестве альтернативы следует рассмотреть переход на другой режим антиретровирусной терапии.Противопоказания
- Повышенная чувствительность к рилпивирину, тенофовиру, эмтрицитабину и/или другим компонентам препарата;
- детский возраст до 12 лет;
- нарушение функции печени тяжелой степени (класс С по Чайлд-Пью);
- период грудного вскармливания;
- дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
- препарат Эвиплера не следует применять одновременно со следующими препаратами, которые могут привести к значительному снижению концентрации рилпивирина в плазме (вследствие индукции фермента CYP3A или повышения pH желудочного сока), что может привести к потере терапевтического эффекта препарата Эвиплера:
- противосудорожные средства - карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин;
- противотуберкулезные средства - рифампицин, рифапентин;
- ингибиторы протоновой помпы, такие как омепразол, эзомепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол;
- ГКС системного действия - дексаметазон (при приеме более чем одной дозы препарата);
- препараты на основе зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum).
С осторожностью
- нарушение функции печени средней степени (класс В по шкале Чайлд-Пью);
- у пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени (КК менее 50 мл/мин);
- возраст старше 65 лет;
- одновременно со следующими препаратами - другие ННИОТ, диданозин, препараты, содержащие эмтрицитабин, тенофовира дизопроксил или тенофовира алафенамид;
- одновременно со следующими препаратами - рилпивирина гидрохлорид (за исключением случаев, когда необходима коррекция дозы), аналоги цитидина (например, ламивудин), адефовира дипивоксил;
- одновременно со следующими препаратами - нефротоксичные лекарственные средства (аминогликозиды, амфотерицин В, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир или интерлейкин-2 (также называемый алдеслейкин));
- одновременно со следующими препаратами - антагонисты гистаминовых H2-рецепторов, антациды (например, гидроксид магния или алюминия, карбонат кальция), ингибиторы изоферментов цитохрома Р450, препараты, способные вызвать полиморфную желудочковую тахикардию типа *пируэт*, субстраты Р- гликопротеина (например, дабигатран).
Применение при беременности и кормлении грудью
Женщины с детородным потенциалом/контрацепция у мужчин и женщин
Применение препарата Эвиплера должно сопровождаться использованием эффективной контрацепции.
Беременность
Достаточных и хорошо контролируемых исследований применения препарата Эвиплера или его компонентов у беременных женщин нет. Небольшое количество данных (от 300 до 1000 исходов беременности) демонстрирует отсутствие врожденных пороков развития плода или фетальной/неонатальной токсичности при применении рилпивирина у беременных женщин. Во время беременности было отмечено снижение концентрации рилпивирина, таким образом, вирусная нагрузка должна контролироваться более тщательно. Большое количество данных у беременных женщин (более 1000 исходов беременности) указывает на отсутствие врожденных пороков развития плода или фетальной/неонатальной токсичности при использовании эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила.
Исследования у животных не выявили прямых или косвенных вредных эффектов, связанных с репродуктивной токсичностью компонентов препарата Эвиплера.
Применение препарата Эвиплера во время беременности может быть рассмотрено, если это необходимо.
Период грудного вскармливания
Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксил выделяются с грудным молоком у женщин. Данных об экскреции рилпивирина с грудным молоком у женщин не имеется. Рилпивирин выделяется с грудным молоком у крыс.
Не имеется достаточных данных о влиянии препарата Эвиплера на новорожденных/детей.
В связи с риском передачи ВИЧ и возможностью развития нежелательных реакций у новорожденных, находящихся на грудном вскармливании, женщинам следует отказаться от грудного вскармливания, если они применяют препарат Эвиплера.
Фертильность
Нет доступных данных о влиянии препарата Эвиплера на фертильность. Исследования у животных не выявили вредных эффектов эмтрицитабина, рилпивирина гидрохлорида или тенофовира дизопроксила на фертильность.
Применение при нарушениях функции печени
Противопоказано применение препарата при нарушении функции печени тяжелой степени (класс С по Чайлд-Пью).
С осторожностью следует назначать препарат при нарушениии функции печени средней степени (класс В по шкале Чайлд-Пью).
Применение при нарушениях функции почек
С осторожностью следует назначать препарат пациентам с нарушением функции почек средней и тяжелой степени (КК менее 50 мл/мин).
Применение у детей
Противопоказано применение препарата в детском возрасте до 12 лет.
Применение у пожилых пациентов
С осторожностью следует применять препарат пациентам в возрасте старше 65 лет.Особые указания
Пациенты должны быть предупреждены, что современные антиретровирусные препараты не излечивают от ВИЧ-инфекции, а также нельзя предупредить заражение ВИЧ-инфекцией через кровь или посредством полового контакта. Следует принимать необходимые меры предосторожности для предотвращения заражения ВИЧ-инфекцией.
Вирусологическая неэффективность терапии и развитие резистентности
Препарат Эвиплера не оценивался у пациентов, имевших в анамнезе вирусологическую неэффективность при терапии каким-либо антиретровирусным средством. Нет достаточных данных, обосновывающих использование препарата Эвиплера у пациентов с предыдущей неэффективностью препаратов класса ННИОТ. Перед началом терапии препаратом Эвиплера следует провести тест на резистентность и/или оценить исторические данные по резистентности.
У участников двух исследований фазы III, получавших эмтрицитабин + тенофовира дизопроксил в комбинации с рилпивирином с РНК ВИЧ-1 свыше 100000 копий/мл в течение 96 недель на момент начала терапии чаще отмечалось отсутствие вирусологического ответа (в 17.6% случаев при использовании рилпивирина и в 7.6% случаев при использовании эфавиренза), по сравнению с пациентами, у которых на момент начала терапии показатели РНК ВИЧ-1 были не более 100000 копий/мл (в 5.9% случаев при использовании рилпивирина и в 2.4% случаев при использовании эфавиренза). Отсутствие вирусологического ответа наблюдалось у пациентов, принимавших эмтрицитабин + тенофовира дизопроксил в комбинации с рилпивирином на 48 и 96 неделе в 9.5% и 11.5% случаев, соответственно, и в 4.2% и 5.1% случаев при использовании комбинации эмтрицитабин + тенофовира дизопроксил с эфавирензом. Разница в количестве новых случаев отсутствия вирусологического ответа при анализе с 48 по 96 неделю между группами, получавшими рилпивирин или эфавиренз, была статистически незначимой. Наблюдаемая вирусологическая неэффективность у пациентов с показателями РНК ВИЧ-1 свыше 100000 копий/мл на момент начала терапии при лечении комбинацией эмтрицитабин + тенофовира дизопроксил и рилпивирин приводила к более высокой частоте формирования резистентности к препаратам класса ННИОТ. У пациентов с наблюдаемой вирусологической неудачей терапии рилпивирином, чаще развивалась резистентность к ламивудину/эмтрицитабину, по сравнению с пациентами с наблюдаемой вирусологической неэффективностью, получавшими препарат эфавиренз.
Влияние на сердечно-сосудистую систему
Назначение рилпивирина в сверхтерапевтических дозах (75 мг и 300 мг 1 раз/сут), сопровождается удлинением интервала QTc на ЭКГ. Использование рекомендованной дозы рилпивирина 25 мг 1 раз/сут не сопровождается клинически значимым влиянием на длину интервала QTc. Препарат Эвиплера должен использоваться с осторожностью при совместном применении с препаратами, известными своей способностью вызывать желудочковую тахикардию типа *пируэт*.
Совместное назначение с другими лекарственными препаратами
Препарат Эвиплера не должен назначаться совместно с другими лекарственными средствами, содержащими эмтрицитабин, тенофовира дизопроксил, тенофовира алафенамид или другие аналоги цитидина, например, ламивудин. Препарат Эвиплера не следует применять одновременно с адефовира дипивоксилом. Препарат Эвиплера не следует применять совместно с рилпивирина гидрохлоридом, за исключением тех случаев, когда необходима коррекция дозы (например, при совместном приеме с рифабутином).
Совместное назначение препарата Эвиплера и диданозина
Совместное назначение этих препаратов не рекомендуется, поскольку системное воздействие диданозина значимо повышается после совместного применения с тенофовира дизопроксилом, что может повысить риск развития побочных реакций, связанных с диданозином. Сообщалось о редких случаях развития панкреатита и лактатацидоза, иногда с летальным исходом.
Нарушение функции почек
Препарат Эвиплера не рекомендуется назначать пациентам с нарушением функции почек средней или тяжелой степени (КК менее 50 мл/мин). Данным пациентам требуется коррекция интервала режима дозирования эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила, что не может быть осуществлено при использовании комбинированного препарата. Препарат Эвиплера не должен приниматься совместно с нефротоксичными лекарственными средствами или вскоре после их отмены. В случае, если совместного назначения препарата Эвиплера и нефротоксичных лекарственных средств нельзя избежать, следует еженедельно контролировать функцию почек.
У пациентов с риском развития нарушения функции почек сообщалось о случаях острой почечной недостаточности при использовании тенофовира дизопроксила совместно с высокими дозами или несколькими НПВС. В случае, если препарат Эвиплера используется совместно с НПВС, требуется тщательный мониторинг функции почек.
При использовании в клинической практике тенофовира дизопроксила сообщалось о нарушении функции почек, почечной недостаточности, повышении концентрации креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони). Рекомендуется оценивать КК у всех пациентов до начала лечения препаратом Эвиплера, а также оценивать функцию почек (КК и концентрацию фосфатов в плазме) через 2-4 недели и через 3 месяца после начала применения препарата, а затем каждые 3-6 месяцев у пациентов без факторов риска развития нарушения функции почек. У пациентов с риском развития нарушения функции почек следует чаще контролировать функцию почек.
Если у какого-либо пациента, получающего препарат Эвиплера, концентрация фосфатов в сыворотке составляет менее 1.5 мг/дл (0.48 ммоль/л) или КК снижен до менее 50 мл/мин, функция почек должна оцениваться повторно в течение одной недели, включая определение концентраций глюкозы и калия в крови и глюкозы в моче. Поскольку препарат Эвиплера является комбинированным лекарственным средством, и интервалы дозирования его отдельных компонентов не могут быть изменены, лечение препаратом Эвиплера следует прекращать у пациентов с подтвержденным снижением КК до менее 50 мл/мин или снижением концентрации фосфатов в сыворотке менее 1.0 мг/дл (0.32 ммоль/л). Также следует рассмотреть прекращение терапии препаратом Эвиплера в случае прогрессирующего снижения функции почек, если не выявлено другой причины. Если показана отмена одного из компонентов препарата Эвиплера или необходима коррекция дозы, можно использовать имеющиеся на рынке отдельные лекарственные формы эмтрицитабина, рилпивирина гидрохлорида и тенофовира дизопроксила.
Влияние на костную ткань
В двух исследованиях фазы III с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ДРА) исследовался эффект рилпивирина по сравнению с контрольной группой, в целом и по фоновому режиму, на изменения минеральной плотности костной ткани (МПКТ) и содержания минералов в костной ткани (СМКТ) на 48 и 96 неделях терапии. С помощью ДРА было выявлено небольшое, но статистически значимое снижение МПКТ и СМКТ на 48 и 96 неделях, как в группе рилпивирина, так и в контрольной группе, по сравнению с исходным значением. Изменение уровня МПКТ и СМКТ по сравнению с исходным уровнем оказалось одинаковым для группы рилпивирина и контрольной группы как в общей популяции, так и у пациентов, принимавших комбинации, включавшие тенофовира дизопроксила фумарат.
В контролируемом 144-недельном клиническом исследовании сравнения тенофовира дизопроксила со ставудином в комбинации с ламивудином и эфавирензом у пациентов, ранее не принимавших антиретровирусную терапию, в обеих группах наблюдалось небольшое снижение МПКТ в бедренной кости и костях позвоночника. Снижение МПКТ в позвоночнике и изменение уровня биомаркеров костной ткани на 144 неделе в сравнении с исходным значением было значительно выше у пациентов, получавших лечение тенофовира дизопроксилом. Снижение МПКТ в бедренной кости в этой группе было значительно выше до 96 недели, однако не отмечалось повышения риска переломов или признаков клинически значимых костных нарушений после 144 недели.
В других исследованиях (проспективных с использованием метода поперечных срезов), наибольшее снижение МПКТ наблюдалось у пациентов, получавших тенофовира дизопроксил как часть терапии, содержащей усиленный ингибитор протеазы. У пациентов с остеопорозом следует рассмотреть альтернативные режимы терапии в связи с высоким риском переломов.
Костные нарушения (иногда способствующие развитию переломов) могут быть связаны с проксимальной почечной тубулопатией. При подозрении на наличие костных нарушений следует обратиться за соответствующей консультацией к врачу-специалисту.
Пациенты с ВИЧ и сопутствующей инфекцией, вызванной вирусом гепатита В или С
У пациентов с хроническим гепатитом В или С, получающих антиретровирусную терапию, отмечается повышенный риск развития тяжелых и потенциально смертельных нежелательных реакций, связанных с нарушением функции печени.
Для выбора оптимального метода лечения пациентов с ВИЧ-инфекцией и сопутствующим гепатитом В врачи должны обращаться к современным руководствам по лечению ВИЧ-инфекции.
При одновременном назначении препаратов для лечения гепатита В или С см. также инструкции по применению этих препаратов.
Безопасность и эффективность препарата Эвиплера при лечении хронического гепатита В не оценивалась. Эмтрицитабин и тенофовир по отдельности и в комбинации демонстрировали активность в отношении вируса гепатита В в фармакодинамических исследованиях.
При отмене препарата Эвиплера у пациентов с ВИЧ-инфекцией и сопутствующим гепатитом В может возникнуть тяжелое обострение гепатита. Клинические и лабораторные показатели пациентов с ВИЧ-инфекцией и сопутствующим гепатитом В, у которых был отменен препарат Эвиплера, следует тщательно контролировать как минимум в течение нескольких месяцев после прекращения лечения. В подобных случаях может быть обосновано возобновление лечения гепатита В. У пациентов с тяжелым заболеванием печени или циррозом не рекомендуется прекращать терапию, поскольку обострение гепатита после отмены препарата может привести к декомпенсации.
Заболевания печени
Безопасность и эффективность препарата Эвиплера у пациентов со значимыми фоновыми заболеваниями печени не оценивались. У пациентов с недостаточностью функции печени фармакокинетика эмтрицитабина не изучалась. Эмтрицитабин не подвергается существенному метаболизму ферментами печени, поэтому наличие недостаточности функции печени не должно существенно влиять на активность препарата. Пациентам с недостаточностью функции печени легкой или средней степени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) не требуется коррекция дозы рилпивирина гидрохлорида. Применение рилпивирина гидрохлорида не изучалось у пациентов с тяжелой недостаточностью функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью). Изучение фармакокинетики тенофовира у пациентов с недостаточностью функции печени показало, что коррекция дозы у этих пациентов не требуется.
Маловероятно, что пациентам с недостаточностью функции печени легкой и средней степени может потребоваться коррекция дозы препарата Эвиплера. Препарат Эвиплера должен использоваться с осторожностью у пациентов с недостаточностью функции печени средней степени (класс В по шкале Чайлд-Пью) и противопоказан для назначения больным с недостаточностью функции печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью).
У пациентов с нарушением функции печени в анамнезе, включая хронический активный гепатит, также отмечается повышенная частота нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии. Эти больные должны находиться под тщательным наблюдением в соответствии со стандартной практикой. Если у таких пациентов имеются признаки ухудшения заболевания печени, следует рассмотреть вопрос о приостановлении или отмене лечения.
Серьезные кожные реакции
В постмаркетинговом периоде применения препарата Эвиплера сообщалось о случаях возникновения серьезных кожных реакций с системными симптомами, такими как сыпь в сочетании с лихорадкой, буллезное поражение, конъюнктивит, ангионевротический отек, повышение уровня ферментов печени и/или эозинофилия. Эти симптомы прекращались после отмены препарата Эвиплера. В случае появления серьезных реакций со стороны кожи и/или слизистых оболочек следует немедленно отменить препарат Эвиплера и начать соответствующую терапию.
Вес и метаболические параметры
У пациентов, получающих антиретровирусную терапию, может наблюдаться увеличение массы тела, а также повышение уровня липидов и глюкозы крови. Такие изменения могут быть частично связаны с контролем заболевания и образом жизни. В некоторых случаях было доказано, что повышение уровня липидов крови связано с последствиями лечения, однако не было доказано, что увеличение массы тела как-то связано с проведением антиретровирусной терапии. Для мониторинга уровня липидов и глюкозы крови необходимо следовать соответствующим рекомендациям по лечению пациентов с ВИЧ-инфекцией. Нарушения липидного обмена необходимо лечить соответствующими препаратами.
Митохондриальные нарушения при использовании in utero
Аналоги нуклеозидов и нуклеотидов способны влиять на функцию митохондрий в различной степени. Это наиболее характерно для ставудина, диданозина и зидовудина. Сообщалось о развитии митохондриальных нарушений у ВИЧ-негативных новорожденных, подвергшихся воздействию аналогов нуклеозидов in utero и/или постнатально, преимущественно это наблюдалось при использовании схем, содержащих зидовудин. Среди основных зарегистрированных побочных реакций отмечаются гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти изменения часто имеют преходящий характер. Были зарегистрированы некоторые отдаленные неврологические нарушения (гипертония, судороги, поведенческие нарушения). В настоящее время неизвестно, являются ли эти неврологические нарушения преходящими или постоянными. Эти данные должны приниматься во внимание у всех детей, подвергшихся воздействию аналогов нуклеозидов или нуклеотидов in utero в случае проявления серьезных клинических нарушений неизвестной этиологии, особенно неврологических нарушений. Эти данные не влияют на актуальные национальные рекомендации по использованию антиретровирусной терапии у беременных женщин для предотвращения вертикальной передачи ВИЧ.
Синдром восстановления иммунитета
С началом антиретровирусной терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом может развиться воспалительный ответ на наличие бессимптомных оппортунистических инфекций в виде появления или обострения симптомов заболевания, ранее протекавшего бессимптомно. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых недель или месяцев после начала лечения. Примерами могут служить цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмоцистная пневмония. Следует оценить любые симптомы воспаления и, в случае необходимости, своевременно назначить лечение.
Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса) также отмечались при возникновении воспалительного синдрома восстановления иммунитета. Однако время до начала заболевания может варьироваться, и такие заболевания могут начинаться спустя месяцы после начала терапии.
Остеонекроз
Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая использование ГКС, употребление алкоголя, наличие тяжелой иммуносупрессии, более высокий ИМТ), случаи остеонекроза регистрировались особенно часто у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или при длительном воздействии комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентам следует рекомендовать обращаться за консультацией к врачу при появлении ломоты или боли в суставах, скованности в суставах или затруднении в движениях.
Пожилые пациенты
Препарат Эвиплера не изучался у пациентов старше 65 лет. У пожилых пациентов отмечается большая вероятность наличия сниженной функции почек, поэтому препарат должен назначаться с осторожностью в этой группе пациентов.
Беременность
При приеме 25 мг рилпивирина 1 раз/сут во время беременности наблюдалось снижение концентрации рилпивирина в плазме. В исследованиях фазы III снижение концентрации рилпивирина, схожее с таковым во время беременности, сопровождалось повышением риска вирусологической неудачи, в связи с чем следует вести тщательный мониторинг вирусной нагрузки. Может быть рассмотрен переход на другую схему антиретровирусной терапии.
Информация о некоторых вспомогательных веществах, входящих в состав препарата Эвиплера
В препарате Эвиплера содержится лактозы моногидрат, поэтому пациентам с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы или с глюкозно-галактозной мальабсорбцией противопоказано принимать данный препарат.
В препарате Эвиплера содержится краситель, называемый алюминиевый лак *желтый солнечный закат* (Е110), который может вызывать аллергические реакции у некоторых пациентов.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Препарат Эвиплера не влияет или оказывает незначительное воздействие на способность управления транспортом и работу с механизмами. Исследований по изучению влияния препарата на способность управления транспортом и работу с механизмами не проводилось. Однако пациентов следует проинформировать о возможности возникновения усталости, головокружения и сонливости во время лечения препаратом Эвиплера. Это должно учитываться при оценке способности больного управлять транспортом и работать с механизмами. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.Показания к применению
- Лечение инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита 1 типа (ВИЧ-1) у взрослых пациентов и детей в возрасте от 12 до 18 лет, имеющих показатели РНК ВИЧ-1 в пределах не более 100000 копий/мл и не имеющих известных мутаций, связанных с резистентностью к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы, тенофовиру или эмтрицитабину.
Фармакологическое действие
Эвиплера - комбинированный препарат с фиксированной дозой рилпивирина, тенофовира, эмтрицитабина.
Механизм действия
Эмтрицитабин является нуклеозидным аналогом цитидина. Тенофовира дизопроксила фумарат преобразуется in vivo в тенофовир, аналог нуклеозидмонофосфата (нуклеотида) аденозина монофосфата. Как эмтрицитабин, так и тенофовир, обладают специфической активностью в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2) и вируса гепатита В.
Рилпивирин представляет собой диарилпиримидиновый ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ-1. Активность рилпивирина опосредована неконкурентным ингибированием обратной транскриптазы ВИЧ-1.
Эмтрицитабин и тенофовир фосфорилируются клеточными ферментами с образованием эмтрицитабина трифосфата и тенофовира дифосфата, соответственно. Исследования in vitro показали, что как эмтрицитабин, так и тенофовир, могут полностью фосфорилироваться при одновременном нахождении в клетке. Эмтрицитабина трифосфат и тенофовира дифосфат ингибируют обратную транскриптазу ВИЧ-1 по конкурентному механизму, приводя к терминации синтеза цепи вирусной ДНК.
Как эмтрицитабина трифосфат, так и тенофовира дифосфат являются слабыми ингибиторами ДНК-полимеразы млекопитающих. In vitro и in vivo данных об их токсичности в отношении митохондрий не имеется. Рилпивирин не ингибирует клеточную alpha; и beta; ДНК-полимеразу человека и митохондриальную γ ДНК-полимеразу.
Противовирусная активность in vitro
Комбинация эмтрицитабина. рилпивирина и тенофовира проявляет синергичную противовирусную активность в клеточной культуре.
Противовирусная активность эмтрицитабина в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 оценивалась на линии лимфобластоидных клеток, линии клеток MAGI-CCR5 и на мононуклеарных клетках периферической крови. Значения 50% эффективной концентрации (ЕС50) эмтрицитабина были в диапазоне от 0.0013 до 0.64 мкмоль.
Эмтрицитабин проявляет противовирусную активность в клеточной культуре в отношении подтипов А, В, С, D, Е, F, и G ВИЧ-1 (диапазон значений ЕС50 от 0.007 до 0.075 мкмоль), а также специфическую активность в отношении штаммов ВИЧ-2 (диапазон значений EC50 от 0.007 до 1.5 мкмоль).
В исследованиях комбинации эмтрицитабина с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ) (абакавир, диданозин, ламивудин, ставудин, тенофовир и зидовудин), ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (ННИОТ) (делавирдин, эфавиренз, невирапин и рилпивирин) и ингибиторами протеазы (ИП) (ампренавир, нелфинавир, ритонавир и саквинавир) наблюдался аддитивный или синергический эффект.
Рилпивирин проявляет активность в отношении лабораторных штаммов ВИЧ-1 дикого типа на остро инфицированной Т-клеточной линии с медианой значения ЕС50 ВИЧ-1/IIIB 0.73 нмоль (0.27 нг/мл). Хотя in vitro рилпивирин демонстрировал ограниченную активность в отношении ВИЧ-2 со значениями ЕС50 в диапазоне от 2.510 до 10.830 нмоль (от 920 до 3970 нг/мл), в отсутствии клинических данных не рекомендуется лечение инфекции ВИЧ-2 рилпивирина гидрохлоридом.
Рилпивирин также демонстрировал противовирусную активность в отношении широкого спектра первичных изолятов штаммов ВИЧ-1 группы М (подтип А, В, С, D, F, G, Н) со значениями ЕС50 в диапазоне от 0.07 до 1.01 нмоль (от 0.03 до 0.37 нг/мл) и первичных изолятов группы О со значениями ЕС50 в диапазоне от 2.88 до 8.45 нмоль (от 1.06 до 3.10 нг/мл).
Противовирусная активность тенофовира в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 оценивалась на лимфобластоидных клеточных линиях, в основном на моноцитах/макрофагах и на лимфоцитах периферической крови. Значения ЕС50 тенофовира были в диапазоне от 0.04 до 8.5 мкмоль.
Тенофовир демонстрировал противовирусную активность в клеточной культуре в отношении подтипов А, В, С, D, Е, F, G и О ВИЧ-1 (диапазон значений ЕС50 от 0.5 до 2.2 мкмоль), а также специфическую активность в отношении штаммов ВИЧ-2 (диапазон значений ЕС50 от 1.6 мкмоль до 5.5 мкмоль).
В исследованиях комбинации тенофовира с НИОТ (абакавир, диданозин, эмтрицитабин, ламивудин, ставудин и зидовудин), ННИОТ (делавирдин, эфавиренз, невирапин и рилпивирин) и ИП (ампренавир, индинавир, нелфинавир, ритонавир и саквинавир) наблюдался аддитивный или синергический эффект.
Резистентность
Клеточная культура
Резистентность к эмтрицитабину или тенофовиру наблюдалась in vitro и у некоторых ВИЧ-1 инфицированных пациентов вследствие замещения в кодонах M184V или М184I обратной транскриптазы (ОТ) для эмтрицитабина или в кодоне K65R обратной транскриптазы для тенофовира. Кроме того, замещение в кодоне К70Е обратной транскриптазы ВИЧ-1 вызывает незначительное понижение чувствительности к абакавиру, эмтрицитабину, тенофовиру и ламивудину. Других механизмов развития резистентности к эмтрицитабину или тенофовиру выявлено не было. Эмтрицитабин-резистентные вирусы с мутацией M184V/I демонстрировали перекрестную резистентность к ламивудину, но оставались чувствительными к диданозину, ставудину, тенофовиру, залцитабину и зидовудину.
Мутация в кодоне K65R также может быть связана с резистентностью к абакавиру или диданозину и приводить к снижению чувствительности к этим препаратам, а также к ламивудину, эмтрицитабину и тенофовиру. Тенофовир не должен применяться у пациентов с K65R мутацией ВИЧ-1. ВИЧ-1 с мутациями в кодонах K65R, M184V и K65R+M184V остается полностью чувствительным к рилпивирину.
Резистентные к рилпивирину и к ННИОТ штаммы выделялись на клеточных культурах из диких типов ВИЧ-1 различной природы и подтипов. Наиболее часто наблюдались такие связанные с резистентностью мутации, как L100I, К101Е, V108I, Е138К, V179F, Y181C, H221Y, F227C и M230I.
С учетом всех имеющихся in vitro и in vivo данных у взрослых пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию, на активность препарата Эвиплера могут влиять следующие мутации: K65R, K70E, К101Е, К101Р, Е138А, E138G, Е138К, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M230I и M230L и сочетание мутаций L100I+K103N (при их выявлении до начала лечения). Эти, связанные с резистентностью, мутации должны учитываться только при использовании препарата Эвиплера для лечения пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию.
Эти связанные с резистентностью мутации были выявлены по данным in vivo только у пациентов, ранее не получавших лечение, и поэтому не могут использоваться для прогнозирования активности препарата Эвиплера у пациентов с вирусологической неэффективностью антиретровирусной терапии.
Как и при использовании других антирстровирусных средств, на фоне приема препарата Эвиплера должно проводиться исследование генотипической резистентности.
ВИЧ-1 инфицированные пациенты, ранее не получавшие антиретровирусную терапию
В анализе резистентности было использовано более широкое определение вирусологической неудачи, чем в первичном анализе эффективности. В объединенном 96-недельном анализе резистентности у пациентов, получавших рилпивирин в комбинации с эмтрицитабином и тенофовира дизопроксилом, более высокий риск вирусологической неудачи наблюдался у пациентов в группе рилпивирина в течение первых 48 недель этих исследований (11.5% в группе рилпивирина и 4.2% в группе эфавиренза), в то время как более низкая вероятность вирусологической неудачи, схожая в обеих группах терапии, наблюдалась с недели 48 по неделю 96 (15 пациентов, или 2.7%, в группе рилпивирина и 14 пациентов, или 2.6%, в группе эфавиренза). Из этих вирусологических неудач 5/15 (рилпивирин) и 5/14 (эфавиренз) пациентов имели изначальную вирусную нагрузку менее или равно 100000 копий/мл.
В объединенном анализе данных резистентности, полученных в ходе 96 недель клинических исследований III фазы (С209 и С215) среди пациентов, получавших эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил + рилпивирина гидрохлорид, у 78 пациентов была установлена вирусологическая неудача терапии, при этом информация по наличию генотипической резистентности была доступна для 71 из 78 пациентов. В этом анализе были установлены мутации, которые ассоциировались с резистентностью к ННИОТ и чаще всего встречались у таких пациентов: V90I, К101Е, Е138K/Q, V179I, Y181С, V189I, Н221Y и F227C. Наиболее часто встречающиеся мутации были одинаковыми в анализе на 48-й и 96-й неделях. В исследованиях наличие таких мутаций как V901 и V189I в начале терапии не оказало влияние на эффективность лечения. Замена Е138К наиболее часто возникала во время лечения рилпивирином, особенно в сочетании с заменой M184I. У 52% пациентов с вирусологической неудачей в группе рилпивирина совместно наблюдались мутации резистентности к НИОТ и ННИОТ. Мутации, связанные с резистентностью к НИОТ и выявленные во время терапии у 3 и более пациентов: K65R, К70Е, M184V/I и К219Е.
На 96-й неделе количество пациентов с заменой, связанной с резистентностью и/или с фенотипической резистентностью к рилпивирину оказалось меньше в группе рилпивирина с изначальной вирусной нагрузкой менее или равно 100000 копий/мл (7/288), по сравнению с пациентами с изначальной вирусной нагрузкой более 100000 копий/мл (30/262). Среди пациентов, у которых появилась резистентность к рилпивирину, 4 из 7 пациентов с изначальной вирусной нагрузкой менее или равно 100000 копий/мл и 28 из 30 пациентов с изначальной вирусной нагрузкой более 100000 копий/мл имели перекрестную резистентность к другим ННИОТ.
Перекрестная резистентность
При развитии устойчивости ВИЧ-1 к рилпивирину не отмечается развития перекрестной устойчивости к эмтрицитабину и тенофовиру и наоборот.
Резистентность на клеточной культуре
Эмтрицитабин: резистентные к эмтрицитабину штаммы с замещением в кодоне M184V/I демонстрировали перекрестную резистентность к ламивудину, но оставались чувствительными к диданозину, ставудину, тенофовиру и зидовудину.
Штаммы вирусов с замещениями, обусловливающими снижение чувствительности к ставудину, и с мутациями резистентности к аналогам зидовудина-тимидина (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) или диданозина (L74V), оставались чувствительными к эмтрицитабину. ВИЧ-1, содержащие замещение K103N или другие замещения, связанные с резистентностью к рилпивирину и другим ННИОТ, оставались чувствительными к эмтрицитабину.
Рилпивирин: в группе из 67 рекомбинантных лабораторных штаммов ВИЧ-1 с мутацией резистентности к ННИОТ в одном кодоне RТ, включая наиболее распространенные K103N и Y181C мутации, рилпивирин демонстрировал противовирусную активность в отношении 64 (96%) из этих штаммов. Мутациями резистентности в одном кодоне, связанными с потерей чувствительности к рилпивирину, были: К101Р и Y181V/I. Замена K103N самостоятельно не приводила к снижению чувствительности к рилпивирину, однако комбинация K103N и L100I приводила к 7-кратному снижению чувствительности к рилпивирину. В другом исследовании замена Y188L приводила к 9-кратному снижению чувствительности к рилпивирину в клинических изолятах и к 6-кратному у сайт-специфических мутантов.
Тенофовир: мутации в кодонах K65R и K70E вызывают снижение чувствительности к абакавиру, диданозину, ламивудину, эмтрицитабину и тенофовиру, при сохранении чувствительности к зидовудину.
У пациентов с тремя и более мутациями резистентности ВИЧ-1 к аналогам зидовудина-тимидина, включая M41L или L210W, отмечалось снижение уровня ответной реакции на тенофовир.
Вирусологический ответ на тенофовир не был снижен у пациентов с ВИЧ-1 инфекцией и с мутацией M184V, связанной с резистентностью к абакавиру/эмтрицитабину/ламивудину. Пациенты с мутациями K103N и Y181C, или с замещениями, связанными с резистентностью к рилпивирину и ННИОТ, были чувствительны к тенофовиру.
ВИЧ-1 инфицированные пациенты, ранее не получавшие антиретровирусную терапию
Информация о резистентности, включая перекрестную резистентность к другим ННИОТ, у пациентов с вирусологической неудачей, получавших рилпивирина гидрохлорид в комбинации с эмтрицитабином и тенофовира дизопроксилом, полученная в объединенном анализе данных клинических исследований III фазы (С209 и С215), представлена в таблице ниже.
Фенотипическая резистентность и перекрестная резистентность, согласно объединенному анализу данных клинических исследований С209 и С215 для пациентов, получавших рилпивирина гидрохлорид в комбинации с эмтрицитабином и тенофовира дизопроксилом на неделе 96 (на основании анализа резистентности)У пациентов с фенотипическими данными (n=66) У пациентов с изначальной вирусной нагрузкой менее или равно 100000 копий/мл (n=22) У пациентов с изначальной вирусной нагрузкой более 100000 копий/мл (n=44) Резистентность к рилпивирину1 31/66 4/22 27/44 Перекрестная резистентность2 к:
- этравирину28/31 3/4 25/27 - эфавирензу 27/31 3/4 24/27 - невирапину 13/31 1/4 12/27 Резистентность к эмтрицитабину/ламивудину (M184/V) 40/66 9/22 31/44 Резистентность к тенофовиру (K65R) 2/66 0/22 2/44 1 Фенотипическая резистентность к рилпивирину (изменение более 3.7 раза по сравнению с контролем).
2 Фенотипическая резистентность (Antivirogram).
Влияние на ЭКГ
Влияние рилпивирина в рекомендуемой дозе 25 мг 1 раз/сут на интервал QTcF оценивалось в рандомизированном плацебо и активном (моксифлоксацин 400 мг 1 раз/сут) контролируемом перекрестном исследовании у 60 здоровых взрослых, с 13 измерениями в течение 24 ч в устойчивом состоянии. Рилпивирин в рекомендуемой дозе 25 мг 1 раз/сут не связан с клинически значимым эффектом на QTc.
Когда дозы рилпивирина, превышающие терапевтические (75 мг 1 раз/сут и 300 мг 1 раз/сут) были изучены у здоровых взрослых добровольцев, максимальные среднеквадратичные (95% верхний предел достоверности) различия в интервале QTcF от плацебо после базовой коррекции составляли 10.7 (15.3) и 23.3 (28.4) мс соответственно. Постоянное введение рилпивирина в дозе 75 мг 1 раз/сут и 300 мг 1 раз/сут приводило к увеличению среднего значения Cmax в плазме примерно в 2.6 раза и 6.7 раза соответственно, по сравнению со средним значением Cmax в стабильном состоянии, наблюдаемым при рекомендуемой дозе рилпивирина 25 мг 1 раз/сут.
Беременность
Рилпивирин в комбинации с базовой схемой терапии изучался в клиническом исследовании у 19 беременных женщин во II и III триместрах беременности, а также в послеродовом периоде. Согласно данным фармакокинетики концентрация в плазме крови (AUC) рилпивирина как части схемы антиретровирусной терапии была примерно на 30% ниже во время беременности по сравнению с послеродовым периодом (6-12 недель). На протяжении всего периода исследования сохранялся вирусологический ответ. Ни у одного из 10 детей, рожденных у матерей, которые завершили исследование и для которых был доступен статус ВИЧ-инфекции, не произошло передачи вируса от матери к ребенку. Рилпивирин хорошо переносился во время беременности и в послеродовом периоде. Не выявлено новых нежелательных явлений по сравнению с известным профилем безопасности рилпивирина у взрослых пациентов с ВИЧ-1.Описание товара
Противовирусный препарат.
